Voordien was hij, sinds 1982, hoogleraar Nederlandse Letterkunde tot de Romantiek aan de Universiteit Leiden. Hij promoveerde in 1981 bij prof. dr. W.P. Gerritsen. Van Oostrom was gasthoogleraar aan verschillende buitenlandse universiteiten. Van 2005 tot 2008 was hij president van de KNAW, de Koninklijke Nederlandse Akademie der Wetenschappen.

Hij won diverse prijzen, waaronder de Spinozaprijs van het NWO (1995), de Dr. Wijnaendts Francken-prijs voor Het woord van eer. Literatuur aan het Hollandse hof omstreeks 1400 (1987) en de AKO Literatuurprijs voor zijn boek Maerlants wereld (1996) over Jacob van Maerlant. In 2006 publiceerde hij het eerste deel van een nieuwe geschiedenis van de Nederlandse literatuur, Stemmen op schrift, waarin hij de Oudnederlandse en Middelnederlandse literatuur tot 1300 bespreekt.

In oktober 2006 presenteerde hij als voorzitter van een rijkscommissie de Canon van Nederland, een reeks in het onderwijs verplicht te leren feiten, figuren en data uit de Nederlandse geschiedenis en cultuur. In 1995 kreeg hij van de Brusselse Universiteit een eredoctoraat, en in mei 2008 van de Antwerpse Universiteit.