De Knijff doet fundamenteel onderzoek naar populatiegenetica en ontwikkelt nieuwe forensische DNA-analyse technieken. Als populatiegeneticus bestudeert hij de complexe interactie tussen migratie en evolutie en de gevolgen daarvan. Aan de hand van DNA is het mogelijk om te onderzoeken hoe bepaalde bevolkingsgroepen zijn ontstaan en zich over de wereld hebben verspreid. Zo werkte hij onder andere mee aan de grootschalige studie ‘Genoom van Nederland’, waarin het genenpakket van honderden Nederlanders werd onderzocht om onze migratiegeschiedenis te onderzoeken. De Knijff is een van de grondleggers van het forensisch gebruik van variabele DNA-kenmerken op het menselijke Y-chromosoom.

In 1992 promoveerde De Knijff aan de Universiteit Leiden en sinds 2005 is hij hoogleraar aan dezelfde universiteit. In zijn inaugurele rede “Meehuilen met de wolven?” in 2006 sprak De Knijff onder andere over het maatschappelijke belang van populatiegenetica en het juist interpreteren daarvan. Hij ziet het toegankelijk uitleggen van forensisch DNA-bewijs dan ook als één van zijn hoofdtaken.